Oswaldo Gonçalves Cruz doutorou-se pela Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro, em 1892. Em 1896 partiu para Paris, onde fez estágio no Instituto Pasteur.
Voltou para o Brasil em 1899, quando foi convidado a organizar um laboratório destinado a preparar vacinas contra a peste bubônica, que irrompera em Santos (Estado de São Paulo) e em outras cidades portuárias. Assume, assim, a direção do Instituto Soroterápico, mais tarde denominado Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos - e, depois, Instituto Oswaldo Cruz.
Nomeado diretor-geral da Saúde Pública, em 1903, no governo do presidente Rodrigues Alves, teve a tarefa, dentre outras, de combater a febre amarela, que, em 1902, registrara 984 casos no Rio de Janeiro.
Iniciou, então, rigorosa campanha de combate ao mal, com isolamento de doentes, vacinação obrigatória e combate implacável aos focos de mosquitos. A campanha sofria cerrada oposição da parte de políticos, dos positivistas e de vários jornais. Em consequência, estoura, finalmente, uma rebelião na Escola Militar, com repercussão em toda a cidade - a Revolta da Vacina.
A rebelião chegou a ameaçar de deposição o presidente da República, mas foi subjugada pelo comandante da guarnição federal, general Hermes Rodrigues da Fonseca. A campanha de vacinação prosseguiu, fazendo com que o número de óbitos caísse gradualmente até 1908, quando nenhum caso de febre amarela é registrado no Rio de Janeiro.
Fama e morte prematura
Oswaldo Cruz representou o Brasil no 14º Congresso Internacional de Higiene e Demografia de Berlim, em 1907, quando apresentou os trabalhos desenvolvidos no Instituto de Manguinhos. O júri do congresso decide, então, dar - entre os 123 participantes da reunião - o primeiro prêmio ao Brasil (prêmio, aliás, pela primeira vez concedido a uma instituição estrangeira).
Depois de se afastar da Diretoria de Saúde Pública, Oswaldo Cruz aceita, em 1910, o convite para estudar o saneamento da região em que se construía a estrada de ferro Madeira-Mamoré. Passa um mês na região, que percorre minuciosamente, fazendo amplo levantamento das doenças. Graças às suas conclusões, a construção da ferrovia pôde ser levada adiante.
Eleito para a Academia Brasileira de Letras, ocupou a cadeira nº 5, deixada pelo poeta Raimundo Correia.
Oswaldo Cruz faleceu prematuramente, aos 44 anos, de insuficiência renal.